本文来自微信公众号：动脉网（ID：vcbeat），作者：赵泓维，原文标题：《器官移植领域或迎来IPO，这家公司欲打破欧美垄断》，头图：Pixabay。
近日，国内器官移植企业健耕医药向上交所递交招股书，冲击科创板。公司拟募资10.23亿元，预计用于器官移植创新研发平台研发、肾脏移植设备的国产化、升级以及肝移植设备及移植领域体外诊断试剂产品注册及推广。
此次并非健耕医药首次冲击A股市场，公司曾在2020年5月申报科创板上市，已通过问并被安排在当年12月18日上会。但在上会前一晚，上交所贴出了健耕医药主动撤回申请的公告。
与初次交表相比，健耕医药此次募资用途的重心更偏向于产品的升级与推广。报告期内，发行人肾脏灌注耗材销售收入分别为26,194.20万元、28,552.43万元、33,738.51万元及 8,707.04 万元；占主营业务收入的比例分别为 71.54%、73.53%、75.87%及 83.98%，一条产线占据了企业绝大部分营收。融资完成后，健耕医药有望打破单一业务面临的潜在危机，有效扩大公司未来可以触及的市场。
供应短缺与术后高死亡率，器官移植必须面对的两个问题
器官移植是指将有活力的供体器官通过手术转移至患者体内，以替代已经丧失功能的器官。
目前，人体内大部分器官已能实现移植，如心脏、肺、肝、肾脏、胰、小肠等。此外，角膜和血管等组织的移植也已经非常成熟。
肾移植俗称“换肾”，是将健康者的肾脏移植给有肾脏病变并丧失肾脏功能的患者。人体有左右两个肾脏，通常一个肾脏就可以支持正常的代谢需求。
当双侧肾脏功能均丧失时，或是慢性肾功能不全发展至终末期，肾脏移植都是可行情况下的首选治疗方案。此外，相比腹膜、血液透析，肾移植在长期存活率、生存质量和治疗成本等方面均有明显优势。
然而，拥有成熟的肾移植技术并不意味着每一位患者都能得到相应的治疗。
肾移植主要是通过配型的方法来进行，但匮乏的肾源与可能不配型不成功，很多患者直到病逝也未能等到治疗机会。参考国际器官捐献与移植注册数据，2020年底有超过34.54万名患者仍在等待器官移植，当年的肾脏移植等候名单有23103名患者，因未等到肾源遗憾去世。
还有一组数据能够更为直接地阐述现状：全球有逾266万名接受透析治疗的终末期肾病患者，仅有5.65%患者能够获得肾脏移植。
供体短缺的矛盾在我国更为突出。招股书中曾提到，2020年，美国器官捐献率每百万人口/38人，器官移植的供需比约为1:4；我国公民逝世后器官捐献率每百万人口/3.6人，器官移植的供需比约为1:30。根据美国肾脏病数据系统（USRDS）2021年报，美国的肾移植中位等候时间超过 50 个月；而在中国，这一数字可能会更长。
器官移植术后长期存活率不高是患者面临的另一道难题。
尽管移植手术技术和新型免疫抑制剂的发展，肾移植术后的短期生存率已有大幅提升，但移植物慢性排斥反应的存在，患者术后的长期存活仍充满挑战。根据USRDS 2021年度报告，公民逝世后器官捐献/活体捐献的肾移植后十年生存率为49.5%/65.5%。
感染是肾移植术后早期死亡最常见的原因，与术后免疫抑制过度、营养不良及术后并发症等有关。以免疫抑制过度为例。对于已经完成肾移植的患者，免疫抑制不足可能导致排斥反应，造成移植物结构损伤、移植物功能丢失、再移植困难；免疫抑制过度又会增加发生感染和肿瘤的风险。长期、持续地关怀与照护对于此类患者非常重要，医生需要对于患者的免疫状态、移植器官状态进行持续监测和调整，尽早发现问题并干预处理。
解决供体稀缺与后期延长器官移植术后长期存活率两个问题，需要不同的角色以不同的方式参与解决。
器官捐献涉及社会、伦理、宗教、政治等多层次问题，立足于各国的文化和国情。西班牙、法国等每百万人口器官捐献率排名靠前的国家推行的是“默认同意”，即生前未明确表示拒绝捐献者均被推定为器官捐献者；美国大部分州采用了领取驾照时登记捐献器官意愿的制度。
近年来已有多个国家的政策做出积极改变。荷兰和英格兰的新器官捐献法于2020 年生效，推行“默认同意”。我国也正在持续积极宣传器官捐献的理念，期望在长期增加器官捐献数量，尽可能缓解供体短缺问题。
相较之下，如何延长患者器官移植术后的长期存活率，则需要专业人员参与解答。目前，医院、医生、企业正在共同优化器官移植全流程，不断提高器官移植手术的质量，尽可能提高患者的术后长期存活率。
创新技术颠覆市场，机械灌注有望迅速崛起
作为器官移植领域处于全球领先位置的医疗器械产品及服务提供商，健耕医药现有的产品线包括了移植术中器官保存、运输、评估及修复的设备、移植医用配套耗材、体外诊断试剂，覆盖了器官移植术前评估、围术期处理、术后长期管理的全阶段。其中，移植器官保存及修复产品线是公司营收的主要来源。
据健耕医药介绍，离体器官保存主要分为静态冷保存与机械灌注两种技术路径。
静态冷保存（SCS）又称“冰桶”保存，即将离体器官放置于 4℃左右的器官保存液中，通过低温环境抑制器官的新陈代谢和酶类的分解来减轻器官损伤。SCS 目前仍是临床最常使用的技术。
机械灌注是一种相对创新的的器官保存、转运方式，器官获取后将其血管连接至器官机械灌注系统。系统在器官保存、转运阶段将灌流液持续至灌注离体器官，同时供给离体器官氧气、营养物质等。
由于当下供体器官短缺形势严峻，世界各国都不得不采取措施扩大供体来源，采纳由心脏死亡器官捐献（DCD）、老年供者、肥胖供者等组成的边缘供体（ECD）。
虽然将DCD纳入采纳范围可使供体来源增加2.5-4.0倍，但DCD供肾在血液循环停止后经历较长时间热缺血，造成移植物功能延迟恢复（DGF）和原发性移植物无功能（PNF）发生率显著增加，DCD供肝的胆管并发症发生率也出现显著升高。此外，供体存在的如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等原发病也会增加DGF和PNF的发生。
在这一背景下，ECD采纳面临在器官遗弃、供体短缺，和供肾质量不佳、并发症多之间审慎选择的困境。对于这一类器官，SCS技术已经无法满足临床需要。
相较于SCS，机械灌注将循环液及营养底物经供体器官动脉连续泵入，能够冲洗供体器官血管内红细胞、微血栓和代谢物，更为接近生理状态；并能通过动态监测灌注流量、阻力指数等参数评估器官活力，同步实现器官保存与修复。机械灌注技术对延长器官的保存时限，改善和评估器官质量具有重要价值，因而有望逐步取代SCS，成为器官移植的主要保存、转运方式。
健耕医药押注的是机械灌注下的低温机械灌注，其核心产品LifePort肾脏灌注运转箱是临床上使用最广泛的低温机械灌注类产品，也是目前唯一在中国、北美、欧洲三大市场均取得注册证的肾脏机械灌注产品，被近40个国家和地区、数百家OPO或移植中心使用。
《新英格兰医学杂志》发表的两篇基于LifePort肾脏低温机械灌注系统的大规模随机对照临床试验的短期和长期随访结果，显示HMP能显著降低肾移植术后DGF发生率，提高移植肾1年和3年存活率；尤其是对于ECD供肾功能有明显改善，有助于扩大供体范围，同时提供器官评估的客观指标，减少因供体器官质量问题造成的术后风险和不必要的器官遗弃。
在肾脏机械灌注领域，健耕医药在世界范围内的主要竞争对手包括美国的Waters Medical System、荷兰的XVIVO。中国市场中，健耕医药是唯一取得肾脏机械灌注产品NMPA注册证的企业，尚无成熟竞争对手。
打破天花板，纵向扩张是关键
尽管健耕医药在全球肾脏机械灌注赛道处于绝对领先地位，但器官保存及修复产品的市场容量受限于公民逝世后捐献人数和器官移植手术量，相关数字很少发生大规模衰退或增长。因此，要在长期之中保持可持续增长，不止于健耕医药，行业中的每一家企业都需规划产线的扩充方向。
先谈横向扩张。机械灌注设备制造处于器官移植领域中的上游位置，可以选择切入中游开发移植领域体外诊断试剂，亦可冲击下游介入患者术后管理。
健耕医药目前在免疫抑制药物TDM领域有所布局。开发了多系列的乳胶增强竞争免疫比浊分析法TDM试剂，其中的他克莫司测定试剂盒（乳胶增强免疫抑制法）和环孢霉素测定试剂盒（乳胶增强免疫抑制法）产品已成功在国内获批上市。
但也需注意，产品获批与后续的商业化并无显著因果关系。国内免疫抑制药物市场集中度极高、粘性较强，近一半被雅培占据，西门子约占45%，剩余少量份额主要由罗氏占据。这些 IVD 巨头有广泛的试剂盒产品线，并生产体外诊断设备，具有较大竞争优势。健耕医药很难打破格局。
移植分型和抗体检测领域与器官移植患者术后监测领域同样出现跨国企业垄断的现象。移植分型和抗体检测领域中，中国市场由 One Lambda（Thermo Fisher Scientific 子公司）及 Immucor 垄断；器官移植患者术后监测领域，美国的市场参与者有 CareDx、Natera 和收购 TGI 后的 Eurofins，CareDx 占据主要市场份额，而国内尚没有获批的dd-cfDNA等器官移植患者术后监测产品。
依靠政策优势，健耕医药有可能凭借政策优势一定程度移植领域体外诊断试剂的国产替代，但要进一步扩大市场份额，企业必须拿出差异性的产品，以效益换取胜利。
横向扩张是一种更有挑战但能有效避开竞争对手的扩张方式。借助于肾脏机械灌注研发经验与临床积累，健耕医药能够更为迅速地向肝脏等器官的机械灌注技术发起冲击。
肝移植手术量在实体器官移植中排名第二，肝移植是很多终末期肝病的唯一有效治疗方法，也是一些遗传代谢疾病唯一有效的治疗手段。
SCS是临床上主流的肝脏保存方式，但即使是各项指标优秀的标准供肝，也仅能提供12小时的保存时间。而ECD肝脏的保存时间更短，且供肝保存质量难以评估，丢弃率较高。
2020-2021年英国仅29%DCD供肝最终移植入受者体内，在美国该数据为26%。因此，学界正将目光聚焦于肝脏机械灌注；已有许多研究表明机械灌注能显著减轻缺血再灌注损伤（IRI），改善ECD肝脏移植预后。
主流的肝脏机械灌注分为常温灌注与低温灌注两种技术路径。肝脏常温机械灌注（NMP）的灌注温度维持在35-38℃，器官处于生理代谢状态，耗氧量大，灌注需使用氧合的血液制品。优势在于可以通过胆汁生成和乳酸清除率来评估肝脏质量，作为平台未来有治疗递送的应用空间；缺点在于短暂灌注中止也会造成肝脏二次缺血、血制品相关风险、操作复杂、灌注成本高。
肝脏低温机械灌注（HMP）的灌注温度维持在0-12℃，低温状态下肝脏代谢受抑制。优势在于低温下肝脏对缺血的耐受度更高，缺血造成的术后胆道并发症率降低，且短暂的技术故障不会导致器官热缺血损伤、造成功能丢失；缺点在于低温下肝脏功能评估指标较NMP少。
肝脏NMP和HMP有各自的优缺点，并不完全处于竞争关系，可服务于不同的供体和治疗场景，未来也存在HMP与NMP联合使用于同一供体的应用前景。
目前已实现商业化的肝脏机械灌注设备中，Transmedics与OrganOx两家企业均应用NMP技术，XVIVO则采用为可调温灌注系统。相较之下，健耕医疗的肝脏机械灌注采用HMP技术，预计将与已上市设备形成差异化竞争。
值得注意的是，目前欧美市场已获批的肝脏灌注设备上市时间较短，操作较复杂，临床接受度仍处于低位，没有获得广泛使用；而在中国，还没有一款肝脏机械灌注设备获批。
此背景下，健耕医疗的肝脏灌注产品系美国目前唯一进入FDA注册阶段的肝脏低温机械灌注产品，亦会在未来布局中国市场。若能成功获得审批，健耕医疗有望借助突破性技术改写市场格局。
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